26. okt, 2018

een nieuwe hypothese van de ziekte van Parkinson

Triggers, facilitators en aggravators: een nieuwe hypothese van de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson blijft een van de meest ongrijpbare problemen in de medische wetenschap. Ondanks alle vorderingen die het veld de afgelopen jaren heeft gemaakt, weten we in de overgrote meerderheid van de gevallen nog steeds niet hoe het begint, wat de ontwikkeling ervan is en waarom het er zo anders uitziet en van persoon tot persoon verschilt. Wat nog belangrijker is, na miljarden dollars en talloze uren doorgebracht in laboratoria over de hele wereld, hebben we nog steeds geen therapieën die de progressie van de ziekte kunnen wijzigen.

In een artikel dat net is gepubliceerd in Trends in Neuroscience, geschreven door Dr. Michaela Johnson, ikzelf (Benjamin Stecher), Prof. Viviane Labrie, Prof. Lena Brundin en Prof. Patrik Brundin, hebben we een mogelijke verklaring voorgesteld voor ons onvermogen om te begrijpen PD.

We denken dat een deel van de reden is dat we decennia lang Parkinson hebben onderzocht alsof het een enkele ziekte met één enkele oorzaak was. Tot op de dag van vandaag doen laboratoria die PD onderzoeken nog steeds alles wat ze kunnen om de hoeveelheid variabiliteit in hun modellen te verminderen en te proberen dit te bestuderen alsof het één ziekte is. Maar loop naar elke kamer van mensen met PD en u zult een breed scala aan verschillende symptomen zien, van tremor tot geschud looppatroon, tot stijfheid tot gebogen houding tot bevroren gezichten, tot een unieke combinatie van al het bovenstaande. En als je met hen praat over hun ziekte, zou je horen over chronische pijn, slaapstoornissen, spraakproblemen, hallucinaties en nog veel meer. Hoe kan een ziekte al deze variëteit verklaren?

Wat wij voorstellen is dat dit niet één ziekte is, maar eerder een cluster van verschillende aandoeningen die samengevoegd zijn onder het brede label van de ziekte van Parkinson. Maar we zijn niet de eersten die suggereren dat Parkinson een verzamelnaam is voor een aantal aandoeningen. Wat wij voorstellen dat nieuw is, is dat we geloven dat de factoren die tot deze ziekten leiden, kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën die we triggers, facilitators en aggravators hebben genoemd. Deze factoren komen overeen met verschillende stadia van iemands ziekte en categoriseren de keten van gebeurtenissen die de ziekte van Parkinson en de progressie ervan veroorzaken.

tfa tfa

Klik om de volledige tekst te lezen

'Triggers' zijn de vonk die dingen uitschakelt. Ze vinden vaak tientallen jaren voordat de symptomen zich ontwikkelen, en kunnen beginnen in de darm of de neus na een blootstelling aan bepaalde bestrijdingsmiddelen of infecties. De meeste mensen die aan deze triggers worden blootgesteld, zullen echter nooit de ziekte van Parkinson krijgen omdat ze geen 'facilitator' hebben. Facilitators zorgen ervoor dat de initiële trigger verdere schade kan veroorzaken, voorbeelden hiervan zijn chronische ontsteking of bepaalde genetische mutaties. Als triggers de vonk zijn, blazen facilitators de vlammen. Tot slot, om dit schadelijke proces echt te laten sneeuwballen is een 'verergeerder' nodig. Aggravators, zoals de naam al aangeeft, verergeren het ziekteproces en stellen het in staat verdere schade aan te richten en zich door de hersenen te verspreiden.

Merk op dat deze drie fasen geen harde grenzen tussen hen hebben en dat sommige factoren in meer dan één categorie kunnen vallen. Ook zijn er waarschijnlijk een groot aantal verschillende triggers, facilitators en aggravators. Deze variëteit kan verklaren waarom we zoveel verschillen zien in mensen met de ziekte van Parkinson, omdat er tientallen, zo niet honderden, verschillende combinaties kunnen zijn die elk resulteren in een andere reeks symptomen en een unieke ziekteprogressie.

Deze categorisering van de ziekte van Parkinson in drie tijdsafhankelijke fasen heeft belangrijke implicaties voor de manier waarop we de ziekte van Parkinson behandelen. Als we de ziekte vroegtijdig willen stoppen, moeten we overwegen om triggers of facilitators te targeten. Maar voor degenen die al symptomen hebben ontwikkeld, kunnen de meest effectieve therapieën die zijn die de veroorzakers van deze ziekte de mond snoeren.

Het is waarschijnlijk dat wat we hebben voorgesteld onvolledig is, de categorieën moeten mogelijk nog worden verfijnd en er zullen waarschijnlijk subcategorieën en uitzonderingen zijn die we nog niet hebben kunnen verklaren. Wat we hopen is dat dit zal leiden tot een meer genuanceerd begrip van deze ziekte, en uiteindelijk tot therapieën die een betere kans hebben om de progressie te veranderen. Ons voorstel houdt ook in dat we een breed scala aan verschillende therapieën nodig zullen hebben en dat elk van hen zal moeten worden toegepast op de juiste subgroep patiënten en op het juiste ziektestadium als ze effectief zullen zijn. Hoewel dit een extra graad van complexiteit toevoegt aan de manier waarop we de ziekte van Parkinson behandelen en hoe we klinische onderzoeken ontwerpen, kan het van vitaal belang zijn om de progressie van de ziekte in elk individu daadwerkelijk te wijzigen.

In de toekomst zullen we manieren moeten vinden om de triggers, facilitator en aggravators hypothese te testen. We hopen dat dit zal leiden tot innovatief denken en nieuwe experimenten die ons dichter bij de behandelingen zullen brengen die zo hard nodig zijn.

 

Voorbeelden

Diagram van twee voorbeelden van het mogelijke samenspel tussen triggers, facilitators en aggravators.

TFA-voorbeelden

  • A)  Bacteriën of virussen veroorzaken een gastro-intestinale infectie die de accumulatie van α-synucleïne (eiwit waarvan wordt aangenomen dat het een oorzaak van PD is) in de darm veroorzaakt. 2. Ontregelde darmontsteking als gevolg van een  LRRK2- mutatie (een genetische variant) vergemakkelijkt de verspreiding van de ziekte van de darmen naar het centrale zenuwstelsel (CZS). 3.Voortplanting van α-synucleïne resultaten van cellen die niet in staat zijn om op juiste wijze ontdoen van eiwitaggregaten, die de verspreiding van de ziekte in de hersenen verergert en leidt tot celverlies in de substantia nigra (hersengebied dat kritiek is voor gecontroleerde bewegingen) en andere hersengebieden.
  • B) Pesticiden worden ingeademd waardoor de ophoping van α-synucleïne in de bulbus olfactorius (een deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor de reukzin) wordt veroorzaakt. 2. Blootstelling aan ouderen kan de verspreiding van α-synucleïne-pathologie verder in het CZS bevorderen, omdat veroudering leidt tot aantasting van de beschermende bekleding van olfactorische wanden, waardoor ze kwetsbaarder worden voor omgevingsstress. 3. Neuro-inflammatie verergert de verspreiding van pathologie en resulteert in celverlies in de substantia nigra en andere hersengebieden.

 

(Klik hier om de volledige tekst te lezen)