9. jan, 2018

De geschiedenis van MPTP als model voor de Ziekte van Parkinson Door: Werkgroep Wetenschapsnieuws

De geschiedenis van MPTP als model voor de Ziekte van Parkinson

Door: Werkgroep Wetenschapsnieuws


In 1982 werd Dr. Bill Langston, neuroloog, verzocht een bijzondere patiënt te onderzoeken. De patiënt was duidelijk wakker maar vertoonde geen of hoogstens onvrijwillige bewegingen. De artsen van de neurologie-afdeling en die van de psychiatrische afdeling konden het niet met elkaar eens worden over de diagnose. De neurologen dachten aan een psychiatrische kwaal, de psychiaters dachten aan een neurologische oorzaak. De voorlopig gestelde diagnose was catatonische schizofrenie (niet kunnen bewegen door psychisch trauma). Dr. Langston had ervaring met patiënten met catatonische schizofrenie en kon daarom vaststellen dat bij deze patiënt de rigiditeit meer op de ZvP wees. Met behulp van de media ontdekten ze al snel zes vergelijkbare gevallen. Deze hadden gemeenschappelijk dat ze allen eenzelfde nieuwe heroïnevariant hadden gebruikt. Deze heroïne bleek uit MPTP te bestaan in plaats van MPPP. De symptomen van deze patiënten leken sterk op die van de ZvP en toedienen van L-dopa leidde direct tot veranderingen zoals bij de ZvP. 

Nieuw onderzoeksmodel

                                                                                                                                                                Voor de ZvP betekende dit een nieuw onderzoeksmodel.Voor het eerst kon de ZvP chemisch worden opgewekt! Hieruit kwam de vraag naar voren hoe en waar MPTP werkte. MPTP bleek zelf helemaal niet toxisch te zijn. In de hersenen wordt MPTP echter omgezet in het wel toxische MPP+  met als locatie de astrocyten. Astrocyten zijn de stervormige, vertakte steuncellen tussen de bloedvaten en neuronen. Daaruit kwamen weer nieuwe vragen naar voren:

  • Waarom worden de astrocyten zelf niet gedood? 
  • Waarom worden dopamine geactiveerde neuronen zo selectief slachtoffer? 
  • Welke stoffen werken beschermend? 
  • Via welke mechanismen? 

Een reeks aan onderzoeken heeft sindsdien plaatsgevonden om de gerelateerde biochemische processen te ontrafelen. Eenmaal opgenomen door neuronen is de stof MPP+ in hoge concentratie aangetroffen in de mitochondria met als gevolg een tekort aan energie en de vorming van vrije radicalen. Er is veel klinische onderzoek gedaan naar medicamenten om de bescherming van de mitochondriën te verbeteren. Sinds de ontdekking van de werking van MPTP tot en met 2006 zijn meer dan 500 stoffen of methoden beschreven die de toxiciteit van MPTP zouden kunnen verminderen of voorkomen.   

Stoffen uit de omgeving

Ondanks het MPTP-model blijft het moeilijk volledig correct onderzoek te doen. Veel medicijnen werken als vertragend op de ziekte wat langdurige volgen van proefpersonen vereist om uit te vinden of beschermde werking blijvend is. Ook kan een medicijn de ziekte zelf veranderen. Het MPTP-Model suggereert dat de ZvP veroorzaakt wordt door stoffen uit de omgeving. Inzake pesticiden is een verband aangetoond. 

Genetica

Vanaf de negentiger jaren neemt ook de interesse in de genetica weer toe door de ontdekking van een genetische afwijking bij een vorm van Lewy Body parkinsonisme (een gemuteerd eiwit, het alfa-synnucleine). Sindsdien is het eiwit alfa-synucleïne een belangrijk therapeutisch onderzoeksgebied geworden. De gevonden mechanismen zijn recent ook onderzocht met PET scans en bevestigd.

Een nieuwe benadering om ziekten te modelleren is modelfusion. Deze benadering combineert bijvoorbeeld genetische modellen bij muizen met het MPTP model onder het adagium  “genetics load the gun, but environment pulls the trigger”.

Bron:

The MPTP story, J. William Langston, Journal of Parkinsons Dis. 2017; 7(suppl 1): S11-S22

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5345642/